Результаты 14.604.21.0156
Резюме проекта,
выполненного в рамках ФЦП
«Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития
научно-технологического комплекса России на 2014-2020 годы»
Номер Соглашения о предоставлении субсидии: 14.604.21.0156
Тема: Разработка наноматериалов на основе оксидов и гидроксидов Al и Fe, обеспечивающих направленную ионную модификацию биологических сред и потенцирование действия лекарственных препаратов, и создание на их основе эффективных гемостатических средств с антимикробным эффектом
Приоритетное направление: Индустрия наносистем
Критическая технология: Технологии получения и обработки функциональных наноматериалов
Период выполнения: 26 сентября 2017 г. - 30 июня 2020 г.
Плановое финансирование проекта: 46,5 млн руб.
Бюджетные средства: 23,0 млн руб.
Внебюджетные средства: 23,5 млн руб.
Получатель субсидии: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физики прочности и материаловедения Сибирского отделения Российской академии наук
Индустриальный партнер: Акционерное общество «Инновационный медико-технологический центр (Медицинский технопарк)»
Ключевые слова: гемостатические средства с антимикробным действием, ионная модификация биологических сред, селективная сорбция, потенцирование действия лекарственных препаратов, микро-мезопористые наноматериалы, компьютерное моделирование взаимодействия наноматериалов с ионными каналами и биомолекулами
1 Цель проекта
1 Разработка на основе компьютерного моделирования микро-мезопористых наноматериалов на основе оксидов и гидроксидов Al и Fe, атомная структура которых обеспечивает направленную ионную модификацию биологических сред, с целью потенцирования действия лекарственных средств
2 Создание на основе разработанных наноматериалов импортозамещающей и экспортно-ориентированной продукции мирового уровня - местных гемостатических средств с антимикробным действием, обеспечивающих потенцирование лекарственных препаратов при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях
2 Основные результаты проекта
Этап 1 (26.09.2017 г. - 31.12.2017 г.)
Разработаны оригинальные компьютерные модели структурных элементов микро-мезопористых наноматериалов на основе оксидов и гидроксидов Al и Fe (МПН) и компонентов биологических сред, позволяющие проанализировать влияние атомной структуры, заряда поверхности МПН на особенности сорбции ионов биологических сред и биомолекул. В экспериментах in silico установлено, что атомная структура поверхности МПН интенсивно взаимодействует с анионами биологической среды, положительно и отрицательно заряженными или полярными биомолекулами. Показано, что наличие нерегулярностей в структуре поверхности МПН на атомарном уровне, наличие сгибов, перегибов, краевых и дефектных зон усиливает адсорбционные свойства наноматериалов на основе гидроксидов и оксигидроксидов Fe и Al. Полученные результаты являются новыми.
Синтезированы образцы МПН, содержащие не более 0,01 масс. % органических и 0,1 масс. % неорганических примесей, с положительным дзета-потенциалом не менее 20 мВ, удельной поверхностью более 250 м2/г, с растворимостью в воде не более 0,05 г/100 мл, содержащие на гидратированной поверхности не менее 10 ОН-групп/нм2. Синтезированные МПН не оказывают мутагенного и токсического действия в экспериментах in vitro. По отношению к грамотрицательным и грамположительным бактериям синтезированные образцы МПН проявляют антимикробную активность в концентрациях менее 1,0 мг/мл. Установлено, что среднее время свертывания крови в присутствии синтезированных МПН в экспериментах in vitro составляет 50±10 с, в том числе после их стерилизации при 134 °С.
Этап 2 (01.01.2018 г. - 31.12.2018 г.)
Проведено теоретическое исследование in silico влияния атомной структуры, заряда поверхности МПН на особенности взаимодействия с лекарственными препаратами. Полученные in silico результаты позволили провести анализ влияния характеристик МПН на особенности взаимодействия с лекарственными антимикробными и гемостатическими препаратами. Показано, что регулярная поверхность МПН на основе как γ-AlOOH так и Fe(OH)2 не адсорбирует антимикробный препарат - пенициллин, в то время как гемостатический препарат серотонин может сорбироваться как в протонированной, так и в цвиттерионной форме молекулы.
Были разработаны методы получения образцов МПН, потенцирующих действие лекарственных антимикробных препаратов (МПНП), которые обладают высокой величиной удельной поверхности и положительным зарядом, имеют низкое содержание примесей. Синтезированные образцы не обладают мутагенными свойствами и не вызывают токсических эффектов в экспериментах in vitro и in vivo. По отношению к грамотрицательным и грамположительным бактериям образцы МПНП проявляют антимикробную активность в концентрациях менее 1,0 мг/мл. Полученные образцы МПНП способны сворачивать цельную кровь в течение 50±10 с и останавливать капиллярное кровотечение менее чем за 120 с.
Этап 3 (01.01.2019 г. - 31.12.2019 г.)
Разработаны оригинальные компьютерные модели структурных элементов микро-мезопористых наноматериалов на основе оксидов и гидроксидов Al и Fe (МПН) и компонентов биологических сред и молекул лекарственных препаратов, позволяющие проанализировать влияние атомной структуры, заряда поверхности МПН на особенности сорбции ионов биологических сред, биомолекул и лекарственных препаратов. Разработанные модели in silico позволяют учитывать характеристики МПН, формы, размера и заряда молекул, эффективность взаимодействия МПН с лекарственным препаратом и ионами биологической среды. Показано, что наличие нерегулярностей в структуре поверхности МПН на атомарном уровне, наличие сгибов, перегибов, краевых и дефектных зон усиливает их адсорбционные свойства. Полученные результаты являются новыми.
Синтезированы образцы МПН и МПН, потенцирующих действие лекарственных антимикробных препаратов (МПНП), содержащие менее 0,01 масс. % органических и 0,1 масс. % неорганических примесей, с дзета-потенциалом более +20 мВ, удельной поверхностью более 250 м2/г, с растворимостью в воде менее 0,05 г/100 мл, содержащие на гидратированной поверхности более 10 ОН-групп/нм2. Образцы МПН и МПНП не оказывают мутагенного и токсического действия в экспериментах in vitro и in vivo. Образцы МПН и МПНП оказывают антимикробный эффект в концентрациях менее 1,0 мг/мл. Установлено, что среднее время свертывания крови в присутствии синтезированных образцов составляет в экспериментах in vitro 50±10 с, в экспериментах in vivo 100±25 с, в том числе после их стерилизации при 134 °С. Полученные результаты являются новыми.
Работы выполнены на высоком научно-техническом уровне, полученные результаты соответствуют техническому заданию и плану-графику исполнения обязательств.
3 Охраноспособные результаты интеллектуальной деятельности (РИД), полученные в рамках проекта
Изобретение, патент № 2674952 от 13.12.2018 г. «Способ получения микро-мезопористых наноматериалов на основе складчатых нанолистов оксигидроксида алюминия и материал, полученный данным способом», РФ
Изобретение, патент № 2705989 от 13.11.2019 г. «Применение низкоразмерных двумерных (2D) складчатых структур оксигидроксида алюминия (ALOOH) для преодоления устойчивости бактерий к антибиотикам»
Ноу-хау, приказ № 98-од от 28.06.2018 г. «Методика пробоподготовки образцов микро-мезопористых порошковых материалов, содержащих магнитные оксиды железа, для последующего контроля их морфологии и элементного состава методом просвечивающей электронной микроскопии с интегрированной системой энергодисперсионного анализа»
Ноу-хау, приказ № 208-од от 11.12.2018 г. «Методика пробоподготовки образцов (препаратов) биологических объектов, инкубированных в присутствии микро-мезопористых оксидов и/или гидроксидов алюминия и железа, для контроля токсичности методом электронной микроскопии»
Ноу-хау, приказ № 95а-од от 08.07.2019 г. «Применение пористых наноструктур Fe2O3 для преодоления устойчивости бактерий к антибиотикам»
Ноу-хау, приказ № 130-од от 20.08.2019 г. «Способ получения гемостатического композитного материала на основе гидрогеля полиакрилата натрия, пористых наноструктур гематита и микро-мезопористых нанолистовых структур бемита для применения в медицине»
Ноу-хау, приказ № 129-од от 20.08.2019 г. «Способ получения гемостатической композиции на основе водного раствора полиакрилата натрия и микро-мезопористых нанолистовых структур бемита для остановки капиллярного кровотечения»
Ноу-хау, приказ № 131-од от 20.08.2019 г. «Способ покрытия волокнистых носителей микро-мезопористыми нанолистовыми структурами бемита, полученными гидролизом изопропилата алюминия для биомедицинских приложений»
4 Назначение и область применения результатов проекта
Комбинированные гемостатические средства предназначены для обеспечения быстрого и эффективного гемостаза при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, обладают антимикробным эффектом и способностью потенцировать действие лекарственных препаратов (снижение минимальной действующей концентрации не менее чем в 2 раза). Гемостатические средства заменят дорогостоящую импортную продукцию в медицинских учреждениях хирургического и травматологического профиля, в учреждениях скорой медицинской помощи, центрах медицины катастроф, а также аптечных сетях.
5 Эффекты от внедрения результатов проекта
Организация производства отечественных высокоэффективных гемостатических средств с антимикробным действием на территории РФ приведет к снижению затрат медицинских учреждений на закупку медицинских изделий, позволит обеспечить импортонезависимость отечественного здравоохранения от поставок дорогостоящих гемостатических средств, а также увеличить объемы экспорта российской высокотехнологичной продукции.
6 Формы и объемы коммерциализации результатов проекта
Коммерциализация результатов проекта позволит увеличить долю российской продукции на отечественном рынке гемостатических средств к 2024 г. до 40 %. (в настоящий момент около 20 %). Объем российского рынка гемостатиков в 2015 году превысил 8 млрд руб. Технико-экономические характеристики планируемой к производству продукции обеспечивают ее конкурентные преимущества перед импортными гемостатиками: прогнозируемая стоимость продукции проекта - в 2-3 раза ниже передовых импортных средств, технические характеристики соответствуют или превосходят мировой уровень. Запуск производства высокоэффективных комбинированных гемостатических средств с антимикробным действием планируется осуществить в 2021 г.
7 Наличие соисполнителей